纳米晶技术

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作者

诺和晟泰

关键词

纳米晶；制备工艺；分散体系；难容性药物；给药途径

正文

1. 纳米晶技术简介

纳米晶技术是一种将材料转变为纳米尺寸的技术^[1]。将药物通过纳米晶技术处理后，可以改变药物的物理性质，具备载药量高，制备工艺简单等优点。将药物制备成纳米晶后，是亚微米的胶体分散体系，可以增加难溶性药物的溶解度及溶解速度，是提高生物利用度、降低给药剂量的有效方法。

2. 纳米晶的优劣势

纳米晶体因粒径小、比表面积大而可提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，其作为中间制剂技术，可广泛应用于口服、注射、眼部、肺部、透皮等多种给药途径，并经表面修饰后还可选择性靶向给药，具有广泛的应用前景^[2]。药物纳米晶可以通过增加饱和速度、增加溶解速度、增加对表面/细胞膜的粘附性来改善难溶性药物的传递问题。

然而，在药物纳米晶体制剂的制备过程中，如何保证产品的稳定性是研究者面临的一个难题^[3]。药物纳米晶体制剂只有在人体内再分散后仍呈纳米晶体混悬状态，才能达到理想的治疗效果。目前，纳米晶体混悬给药系统的稳定化研究还处于起步探索阶段，探究影响其稳定性的影响因素及实现纳米晶药物的稳定性仍然是亟待解决的关键问题。

3. 纳米晶药物的应用

纳米晶药物产品的发展可以追溯到1975年，当时Gris-PEG^®（Griseofulvin, Ultramicrosize）作为第一个纳米晶药物经NDA被提交给FDA。1975年至2015年FDA共批准81个纳米晶体技术的产品^[4]，其中NDA占13%、ANDAs占32%。治疗领域主要集中在抗感染（26%）、抗癌（24%）、抗厌食症（11%)和抗炎（11%)及其他（28%）。纳米晶药物产品可采用口服、非肠道、肺和眼部给药途径，口服给药途径占目前纳米晶体药物给药途径的65%。

2000年，西罗莫司纳米晶体的RapamuneVR^®片剂作为免疫抑制剂上市，其生物利用度比口服溶液高21%。一种阿瑞吡坦纳米晶体即EmendVR^®于2003年被引入市场，与微粉化阿瑞吡坦相比，其药物-食品相互作用减少，生物利用度提高。2018年，FDA批准纳米晶药物Inveltys^®（氯替泼诺混悬滴眼液，1%）用于眼科术后炎症和疼痛的治疗。该药作为一种新型纳米颗粒配方，是获批这一适应症的首个每日2次（BID）的眼部皮质类固醇药物。

纳米晶技术的发展促进了多种市售微粉原料药的纳米化，从而提高其吸收率及生物利用度等。重新配制的纳米化产品可以通过505(b)（2）途径提交给FDA批准。例如，Tricor®（非诺贝特）从微粉化重新配制为纳米级的药品，其在口服患者中的吸收率提高了35%；Megace^®，最初是一种微粒化悬浮液，由其配制的纳米晶体药品为Megace^®ES（醋酸甲地孕酮），改善了食物对该药品的影响；Ryanodex^®（丹曲林钠）是由静脉注射（冻干）重新配制的纳米晶体产品。

4.纳米晶的制备工艺

纳米晶药物的制备工艺相对简单，已成功商业化。生产技术分为自下而上（反溶剂沉淀）或自上而下（高压均质、介质研磨等）法^[5]。目前，在商业规模化生产常常使用介质球磨法和高压均质法，解决了诸如磨耗，较长的铣削时间以及其他下游加工难题等。自下而上法，由于设备能耗高、易磨损，质量难以精确控制等方面的问题，还未实现商业化生产。

1995年，Gary Liversidge等（Sterling Drug Inc./Eastman Kodak公司）应用了一种基于湿介质的研磨技术，将药物普奈生的粒径从20–30μm减小至270 nm实现了纳米化。2005年，SKYEPHARMA AG公司应用高压均质法，使得非诺贝特原料粒径控制在20μm以下，实现了非诺贝特片的高吸收率及高生物利用度。

5. 展望

纳米晶因其独特的物理化学性质如粒径小、比表面积大使得其在胃肠道内的滞留时间延长，同时可以增加表观的溶解度，而增加药物在胃肠道中的吸收，提高药物的生物利用度，从而为难溶性药物的开发提供了一种新的思路。此外，通过控制药物粒径大小或对其进行表面修饰，药物纳米晶体可以选择性地靶向某些特定部位，如肺、脑或骨髓等组织，可以起到减毒增效的作用。总的来说，纳米晶技术的出现，为解决难溶性药物的成药性评价提供了新的思路。

Reference

[1] S. V. Jermain, C. Brough, R. O. Williams. Amorphous solid dispersions and nanocrystal technologies for poorly water-soluble drug delivery–an update[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2018, 535:379-392.

[2] J. P. Möschwitzer. Drug nanocrystals in the commercial pharmaceutical development process[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2012, 453:142-156.

[3] Jing-Ru Li, Zeng-Ming Wang, Hui Zhang etc. Progress in the development of stabilization strategies for nanocrystal preparations[J]. Drug Delivery, 2021, 28:19–36.

[4] Mei-Ling Chen, Mathew John, Sau L. Lee etc. Development considerations for nanocrystal drug products[J]. American Association of Pharmaceutical Scientists, 2017, 19:642–651.

[5] Jens-Uwe A H Junghanns, Rainer H Müller. Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications[J]. International Journal of Nanomedicine, 2008, 3:295–309.

诺和晟泰简介

成都诺和晟泰生物科技有限公司是北京阳光诺和药物研究股份有限公司（股票代码：688621）子公司，重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台，在多肽创新药物领域的研发处于国内前列，逐步建立了公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局，覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域，公司通过国家高新技术企业认定，并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。

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