特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒和湿疹样皮损为主要特征，严重影响生活质量。其发病机制涉及遗传、皮肤屏障、免疫及环境等因素。磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂通过调节环磷酸腺苷发挥抗炎作用，展现出广阔应用前景。

PDE4抑制剂的作用机制

PDE4的生物学功能

磷酸二酯酶（PDEs）超家族负责水解细胞内第二信使cAMP和cGMP。其中PDE4特异性水解cAMP，将其转化为无活性的5'-AMP。cAMP参与调控免疫细胞活化、炎症介质释放等多种细胞功能。在炎症细胞中，cAMP升高可通过激活PKA和CREB等通路，抑制NF-κB介导的炎症反应，下调促炎细胞因子产生。特应性皮炎（AD）患者外周血单核细胞中PDE活性显著升高，导致cAMP水平降低，促使细胞处于促炎状态；AD皮损中cAMP水平也较非皮损区明显下降。

PDE4的亚型

PDE4家族包含四个亚型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4A、PDE4B和PDE4D广泛表达于淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞，而PDE4C主要分布于骨骼肌、肾脏等外周组织。PDE4B在TNF-α产生中起关键作用，PDE4D参与T细胞活化和细胞因子产生。AD患者皮损成纤维细胞中所有PDE4亚型表达均显著升高，为靶向PDE4治疗AD提供了病理生理学基础。

作用机制

PDE4抑制剂通过竞争性结合PDE4催化结构域，抑制cAMP水解，升高细胞内cAMP水平。升高的cAMP激活PKA，进而磷酸化CREB以增强抗炎介质转录，同时抑制NF-κB活化，减少TNF-α、IL-4、IL-13等多种促炎因子产生。在AD治疗中，PDE4抑制剂具有多靶点特性：不仅抑制Th2型炎症，还调节Th1、Th17和Th22通路，全面改善免疫失衡；同时可直接作用于角质形成细胞，上调皮肤屏障相关蛋白表达；并通过抑制感觉神经元活动直接缓解瘙痒。

已上市PDE4抑制剂

目前已获批用于治疗特应性皮炎的PDE4抑制剂均为外用制剂，分别为克立硼罗、罗氟司特和地法米司特。

克立硼罗

克立硼罗是全球首款获批用于特应性皮炎的外用磷酸二酯酶4抑制剂，已在中国、美国、欧盟等地获批用于3月龄及以上轻中度患者。

关键III期研究显示，治疗4周后克立硼罗组研究者静态整体评估（Investigator’s Static Global Assessment）成功率显著优于赋形剂组，瘙痒改善中位时间为4-5天。在中国和日本患者中，湿疹面积和严重程度指数总分较基线下降59.92%。维持治疗可显著延长首次复发时间。在3至24月龄婴幼儿中，疗效特征与2岁以上患者一致。

安全性方面，最常见不良反应为用药部位烧灼感或刺痛感（发生率约4.4%），多为一过性。未发现皮肤萎缩、毛细血管扩张等糖皮质激素常见不良反应。全身吸收率低，系统暴露风险小，无需常规实验室监测。

罗氟司特

罗氟司特为强效PDE4抑制剂，口服制剂于2010年获批用于慢性阻塞性肺疾病。因其对PDE4的抑制作用强度约为克立硼罗的100-1000倍，研发重点转向外用制剂。外用罗氟司特乳膏于2022年7月在美国获批用于斑块状银屑病，2024年7月获批0.15%乳膏用于6岁及以上轻中度特应性皮炎患者，于同年10月批准0.05%乳膏用于2至5岁儿童。

关键III期研究中，治疗4周后罗氟司特0.15%组验证性研究者整体评估成功率显著优于赋形剂组（32.0% vs 15.2%和28.9% vs 12.0%，P<0.0001），湿疹面积和严重程度指数75应答率亦显著改善，瘙痒改善在首次用药后24小时内即可观察到。在2至5岁儿童中，0.05%组验证性研究者整体评估成功率为25.4%，显著高于赋形剂组的10.7%（P<0.0001）。长期扩展研究显示疗效可维持52周以上。

安全性方面，整体耐受性良好，不良事件多为轻中度。6岁及以上患者最常见不良反应为头痛（2.9%）、恶心（1.9%）、用药部位疼痛（1.5%）等；2至5岁儿童最常见为上呼吸道感染（4.1%）、腹泻（2.5%）等。与口服制剂相比，外用罗氟司特胃肠道反应风险显著降低。该药主要通过肝脏CYP3A4和CYP1A2代谢，中重度肝功能损害患者禁用。

地法米司特

地法米司特由大塚制药自主研发，是一种对PDE4B亚型具有更强抑制作用的选择性PDE4抑制剂，于2021年9月在日本首次获批用于2岁及以上轻中度特应性皮炎患者，后扩展至3月龄以上婴幼儿。

成人III期研究中，治疗4周后地法米司特1%软膏组研究者整体评估反应率达38.46%，显著高于赋形剂组的12.64%（P<0.0001）；小儿III期研究中，0.3%组和1%组研究者整体评估反应率分别为44.58%和47.06%，显著高于赋形剂组的18.07%（P<0.001）。52周长期研究中，成人和小儿累积反应率分别达34.94%和52.50%。

安全性方面，地法米司特耐受性良好，成人副作用发生率约4.3%，小儿约6.5%，婴幼儿约2.4%，最常见为毛囊炎、色素沉着障碍等，严重副作用罕见。全身吸收程度低，血药浓度维持在较低水平，主要通过CYP3A4和CYP1A2代谢，代谢物经胆汁随粪便排泄。

在研PDE4抑制剂

表1.治疗特应性皮炎的在研PDE4抑制剂

Orismilast有望成为首款治疗特应性皮炎（AD）的口服PDE4B/D选择性抑制剂。IIb期研究纳入233例中重度AD患者，治疗16周后，Orismilast 20 mg组和40 mg组达到IGA 0/1且改善≥2级的患者比例分别为26.3%和30.9%，显著高于安慰剂组的9.5%；瘙痒改善在治疗第1-2周即可观察到。其对IL-13的抑制作用强于阿普司特。最常见不良事件为轻中度胃肠道反应和头痛，多发生在治疗初几周。

Mufemilast为非选择性PDE4抑制剂，正在开展AD的II期研究。PF-07038124为外用PDE4B2选择性抑制剂，采用“软药”设计以降低系统性风险，IIa期研究显示其显著改善EASI评分且耐受性良好。

Lotamilast已在日本完成II期研究，0.2%软膏治疗12周显著改善AD病情，系统性暴露极低。

PDE4抑制剂的不良反应与亚型分布相关，PDE4D在胃肠道高表达，与恶心、呕吐密切相关；PDE4B是抗炎主要靶点。Orismilast虽选择性抑制PDE4B/D，仍可见轻中度胃肠道反应，进一步优化亚型选择性有望改善获益-风险比。

结语

外用PDE4抑制剂的发展是AD治疗领域的重要进步，为患者提供了安全有效的非甾体类抗炎选择。

临床应用中，此类药物特别适用于对糖皮质激素存在恐惧或需在面部、褶皱区等敏感部位长期用药的患者，既可用于急性发作治疗，也可用于长期维持。与传统药物相比，PDE4抑制剂无皮肤萎缩风险，无黑框警告，长期安全性良好。

不同PDE4抑制剂在效力、亚型选择性和药代动力学上存在差异，罗氟司特抑制效力最强，起效快速；地法米司特对PDE4B选择性更高，有望在疗效与安全性间取得平衡；Orismilast作为口服PDE4B/D选择性抑制剂，有望为中重度患者提供新选择。

未来发展方向包括优化亚型选择性以改善耐受性，探索与JAK抑制剂等联合应用，加强特殊人群研究，评估长期用药对皮肤屏障和免疫稳态的影响。随着研究深入，PDE4抑制剂有望为更多AD患者带来治疗获益。

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