德美论坛丨基于风险的监查（risk-based monitoring, RBM）

一、RBM产生背景及相关的指导原则

 RBM产生背景

随着临床试验数量的增多和设计复杂性，传统监查模式存在一些显著弊端：

首先，传统监查模式强调对临床试验严格监督，但由于其监查方式的局限性，往往难以全面、及时地发现和纠正试验中的问题。过度关注单个数据传统监查模式不仅会使制药企业和合同研究组织（CRO）负担过重，更有可能不能及时或很难发现临床试验中质量的系统性问题和数据可靠性问题。

其次，传统监查模式耗费大量资源。传统的监查方法往往需要对每个临床研究中心进行定期、频繁的访视，以评价研究实施情况并审查每个招募受试者的数据。据统计SDV耗费了大约50%现场监查工作量和约25%~30%现场监查预算，这对于申办者来说是一笔不小的开支。但Medidata发现，在其测度数据库中观察了数千次研究后，SDV的中值校正率仅为2.7%，显示其对数据质量影响最小。如果将SDV降低到20%可以显著提高效率，可以减少12%研究预算和40%现场监查工作量。

此外，传统监查模式还存在滞后性。传统监查方法一般要求每4-8周进行一次现场监查，来发现并纠正此期间发生的方案偏离。然而，这种方法往往难以及时发现并纠正问题，导致受试者安全和数据质量受到潜在威胁。

因此，随着临床试验数量逐渐增多、设计更复杂且花费也逐渐增加，研究人员开始寻求一种新的监查方式，即基于风险的监查（risk-based monitoring, RBM），这种方法能够更有效地提高临床试验数据的可靠性和受试者安全，同时节约资源和费用。

 RBM相关的法规和指导原则

FDA: 2013年8月，FDA正式颁布了临床试验新的监查指导原则《基于风险的监查方法（A Risk-Based Approach to Monitoring）》强调了中心化监查（centralized monitoring）的重要性，提出了申办者应基于试验设计及其他影响因素，采用不同类型相结合的监查模式，以提高效率、节约资源和费用

ICH：ICH于2016年11月9日发布了新版GCP指导原则ICHE6（R2），不仅给出了中心化监查的定义和方法，还给出了中心化监查应该着重关注的内容：（1）鉴别缺失值、不一致数据、离群值、未预期的变异性缺乏、方案偏离；（2）查看数据的趋势，例如范围、一致性、中心内及中心间的变异性；（3）对从中心收集和报告数据的系统性错误或严重错误进行评估，以及可能的数据造假；（4）分析中心特点和总体的表现；（5）选择中心和程序，进行有因的现场监查。

CFDA: 2016年发布的《药物临床试验质量管理规范（修订稿）》（征求意见稿）中提到“申办者应当建立系统的、有优先顺序的、基于风险评估的方法，对临床试验实施检查。”

二、RBM优势

RBM是以中心化和非现场的方式，全面监查关键指标和流程，识别出影响临床试验质量和受试者权益的风险。它会对最可能出问题的环节进行风险评估，包括风险出现的可能性和影响程度，从而针对这些关键的风险因素进行有效的监查，更有效地提高数据可靠性和受试者安全。

RBM相较于传统的监查方法，如100%源数据验证（SDV），具有错误更少、成本更低、分析效果更出色的优势。它能够跨中心比较数据。此外，RBM能够减少非关键数据的queries的产生，让研究人员专注于其核心工作职能，确保数据质量。同时，它促使各方密切合作，确保与相关指导文件保持一致，从而提高监管效率。

三、RBM在临床试验中应用

在FDA和ICH推荐RBM方法之前，很多美国国立卫生研究院资助的试验、英国医学研究理事会资助的试验、国际心肌梗死生存研究（ISIS）已经使用中心化监查或其他替代监查方法，很好地保证了试验质量。

目前较多新药Ⅳ期临床试验最常采用RBM模式，最新FDA指导原则建议在Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期试验中开放使用，同时FDA也强调临床试验的监查可以有不同形式并存，建议监查计划是针对试验的具体数据可靠性和受试者权益的关键风险而制定的。

四、RBM实施流程

RBM的实施基本流程如下：

1）鉴别需要监查的关键数据和程序

申办方应首先界定将会影响受试者保护或数据可靠性的关键数据和流程，一般包括：获取知情同意书的规范流程；入选排除标准；试验药物的计数管理流程和记录；研究终点、方案要求的安全性评估、严重不良事件相关的信息或者因为严重不良事件导致患者退出的流程和记录；确保试验完整真实必需的流程和记录。

2）风险评估

RBM制定监查计划进行的风险评估是试验风险管理的一部分，以确定和了解可能影响关键数据或关键流程的风险的性质、来源及潜在原因，通过考虑出现差错的可能性、对受试者保护和数据可靠性的影响、差错可被检测度来对确定的风险进行评估和排序，确保监查专注于预防或降低在实施此类关键数据及关键流程期间的错误，同时还可以通过修改方案等纠错措施来更好地管理某些风险。

3）制定监查计划时需要考虑的因素

监查计划的制定应该在风险评估的基础上，重在防止或减低那些对关键数据或程序存在的风险，监查的类型、频率、程度等取决于通过风险评估考虑的诸多因素，包括试验设计复杂程度、终点的类型、研究人群的复杂性、地理因素、研究者及申办者经验、电子病例报告表系统（EDC）、试验药物的相对安全性、试验阶段分期、数据量等。

4）监查计划

申办方对于每项临床试验都应该制定包含监查方法、责任划分及试验要求的监查计划

五、中心化监查应该着重关注的内容

（1）鉴别缺失值、不一致数据、离群值、未预期的变异性缺乏、方案偏离；

（2）查看数据的趋势，例如范围、一致性、中心内及中心间的变异性；

（3）对从中心收集和报告数据的系统性错误或严重错误进行评估，以及可能的数据造假；

（4）分析中心特点和总体的表现；

（5）选择中心和程序，进行有因的现场监查。

例：

六、RBM应用面临的挑战

RBM的实施对项目的管理提出了更高的要求，无论是申办方、临床研究机构还是合同研究组织（CRO）；方案实施的依从性需要提高；监查能力需要提升。也对申办方、临床研究机构和CRO在系统层面（硬件）和临床试验层面（软件）上提出了更高的要求，如需要新的临床研究工具（EDC电子化、药物警戒中心等）。

同时，需要更专业的临床试验从业人员。监查员应能熟练应用CTMS、EDC、eTMF、中心实验室等中心化监查工具，能及时从中发现问题和风险，分析原因，并给予以干预或预防措施。另外，数据管理人员和统计师也应有能力对收集的数据进行远程评估，以协助监查员更好地进行RBM。

自2013年美国FDA、欧洲EMA与英国MHRA提出基于风险监查的指导文件以来，RBM在临床试验中的应用逐渐普及，国际监管机构和行业组织也积极推动基于风险的监察方法的应用。虽然面临一些挑战，如需要强大的数据分析技能和统计技能，以及对整个试验的深入了解，但RBM已成为提高临床试验数据可靠性和受试者安全的重要工具。