独家 · 中国孤儿药研发状况分析

       2014年，风靡全球的“冰桶挑战”让大家认识了“渐冻症”，进而让罕见病这个概念进入大众视野。目前，全球公认的罕见病大约有7000余种，仅5%左右的疾病能被有效防治与治疗。由于我国尚无罕见病种类的统计数据和病种目录。因此，相当长时间内，罕见病及其治疗药物在中国的发展是缓慢而沉寂的。那么，国外已上市孤儿药在中国的研发注册进展究竟如何？有哪些疾病已有相关治疗药物？本文对此做一简单梳理。

       由于中国当前并无明确的孤儿药定义，因此，本文所涉及孤儿药均指已获得欧盟、美国、日本三地之一认可，以孤儿药适应症获批上市，当前仍在市销售的药品（剔除退市、长期未注册药品，以及非孤儿药适应症上市的产品，如：aprotinin，其1993年获批孤儿药上市，但目前在美国已退市，将不在统计范围内），本研究统计时间截止到2017年10月20日。

       一、欧美日孤儿药在中国研发注册进展分析

       根据EMA、FDA及PMDA的官方数据，欧盟、美国、日本已批准上市且仍处于在市状态的孤儿药分别为98项、592项和253项（按适应症计）。由于欧盟的孤儿药资格授出后最长持续15年，本文统计的是当前仍具有孤儿药资格的药物。

       从品种来看，欧、美、日三地共上市621个孤儿药品种（不同国家同一通用名药品，以及同一国家同一通用名/活性成分按同一个品种计算）。按同通用名药在中国的最高注册进展来看，这621个孤儿药在中国的最高研发进展如下图所示：

欧美日已上市孤儿药在中国最高注册研发进展

       值得欣慰的是，欧美日已上市的621个品种中，按通用名/活性成分来看，有45.41%（282个）已在中国上市；有22.71%（141个）在中国处于研发阶段，表明虽然中国官方形式的孤儿药政策并未公布，企业已提早在市场开展相关布局。然而，令人惋惜的是，目前仍有29.79%的孤儿药尚未引入国内。如：治疗II型粘多糖沉积病/亨特氏综合症的Elaprase，其在欧美日均已上市，而在中国尚未引入。不过，随着药品审评审批制度的改革，相信国外已上市孤儿药会加快进入中国市场。

       以下，具体来看欧美日已上市孤儿药在中国的最高注册进展：

       1. 欧盟

       欧盟已获批上市孤儿药中，有31个在中国已上市，31个处于研发阶段，33个仍未引入中国，如：治疗于治疗红细胞生成性原卟啉症的Scenesse，其于2014年获得孤儿药资格授权（活性成分于2008年被授予孤儿药资格），在中国研发注册进展稍显滞后。

欧盟已上市孤儿药在中国最高注册进展

       2. 日本

       日本已获批上市孤儿药中，有一半已在中国上市，如协和发酵麒麟的治疗甲状旁腺癌患者高钙血症的Regpara（盐酸西卡那塞）；也有较多药品已在中国开展研发，如：治疗非小细胞肺癌的Alecensa（盐酸艾乐替尼），治疗系统性间变性大细胞淋巴瘤的Adcetris等。可能是由于疾病谱较为接近且二者同为亚洲重要的医药市场的原因，两国产品研发上市较为同步。不过，遗憾的是，日本仍有较多产品尚未在中国开展注册申报，如：用于治疗粘多糖增多症Ⅵ的Naglazyme，其2008年已在日本以孤儿药身份上市，但目前仍未进入中国市场。

日本已上市孤儿药在中国最高注册进展

       3. 美国

       美国已上市孤儿药中，有184个已在中国上市（剔除已退市药物及非孤儿药适应症上市药物），但仍有60%的药物未在中国上市，包括：2017年FDA新批上市的首个用于神经胶质瘤荧光光学显像剂的Gleolan，2017年FDA批准的用于治疗II型晚期婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症的Brineura等。

       过去，由于中国药品审评审批时间较长，且对境外临床试验数据不认可，造成国外创新药在中国上市的缓慢。但是，随着国家一系列临床试验管理及加快审评审批的政策，以及孤儿药相关政策体系的完善，相信未来将会有更多孤儿药进入中国市场。

美国已上市孤儿药在中国最高注册进展

       二、中国已上市孤儿药疾病覆盖情况

       上文提及，欧美日已上市的621个品种中，按通用名/活性成分来看，有45.41%（282个）已在中国上市，那么，这些已上市品种中，到底覆盖哪些疾病呢？本文根据该孤儿药获批上市时对应的适应症，进行汇总分析，整理后共涉及249种疾病，肿瘤领域疾病有64种，占比达25.7%，为上市药品覆盖最多的疾病领域。

       另外，虽然中国尚无国家层面对于罕见病的定义，但是，一些NGO机构与地方政府，已经根据实际情况，陆续出台罕见病目录。2016年2月，上海市卫生和计划生育委员会根据本市实际情况，制定了包含56种疾病的罕见病目录，明确各疾病的诊断方法和主要治疗原则，在罕见病诊疗上走在全国前列。同年9月，我国罕见病发展中心（CORD）特别发布了《中国罕见病参考名录》，共有147项病种，包括血友病、多发性骨髓瘤、戈谢病等相对较为常见的罕见病。此外，网上还有一份广东省出台的罕见病目录，共有49种疾病。对这三版罕见病目录进行对比，可以发现，诸如法布雷病、血友病、肺动脉高压等疾病，均出现在三版目录中，说明各地对于一些罕见病保障的认知基本相同。笔者通过整理发现，三版目录总计覆盖164种疾病。

       以下，笔者将对欧美日获批上市的孤儿药适应症与这164种疾病进行对比分析。整理后发现，这164种疾病中，有49种疾病国外已有相应治疗药物上市，见下表。

民间版罕见病相关药物中国开发进展

(统计截至2017/10/20)

      通过上表的数据，对上述49种罕见病可作如下简单分析：

• 国内外研发同步，国内已有多个品种上市，如：克罗恩病、早发性帕金森病等，其在国内外研发均相对较为成熟；

• 国内研发进展紧追国外，国内已有多个在研品种，如：多发性骨髓瘤，部分治疗药品已在中国上市，部分仍处于研发中；

• 国内研发进展远落后于国外，国外相关品种在国内均未开展研发，如：法布雷病和黏多糖贮积症，国外已上市三个药品在国内均未引入。

       整体而言，中国罕见病治疗药品研发已引起相关企业重视，国家政策对罕见病用药的扶持逐步强化，CDE对于孤儿药的优先审评审批，让企业发现孤儿药研发的重大机遇。同时，2017年10月8日，中共中央办公厅国务院办公厅关于《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，再一次明确提出支持罕见病治疗药品医疗器械研发，包括：公布罕见病目录、减免临床及药品附带条件上市等政策，为罕见病患者带来巨大福音。政策已在弦上，亟待细则落地，孤儿药在中国即将进入发展黄金期。相信随着中国孤儿药政策的逐步完善，将会有更多企业加入孤儿药研发布局中，惠及更多罕见病患者。