德美论坛 | 突破性治疗药物程序浅析及申请经验分享
1.背景简介
美国药监局（FDA） 、欧洲药品管理局( EMA)和国家药品监督管理局（NMPA)的药品注册体系中均具有突破性药物治疗程序。FDA继快速通道 (Fast Track)、 优先审评 (Priority Review)和加速批准 (Accelerated Approval)加快审批模式后，于2012年7月美国药监局实行加快程序中的突破性治疗认定(Breakthrough Therapy Designation，BTD)，美国FDA 的案例显示， BTD 认定的药物较非BTD 认定的药物，研发至上市时间平均短 2.5年，在创新药物临床可及性方面体现了较为明显的优势[1]。2016年3月EMA推出优先药物计划 (Priority Medicines，PRIME),旨在通过优化和支持药物开发，促进现医疗需求尚未满足的疾病。中国突破性治疗药物程序、美国BTD和欧盟PRIME的法规对比见下表[1]。
NMPA于2020年7月1日开始实施新的《药品注册管理办法》[2]，其中包括了四条“快速通道”助力药品研发和上市，即加速突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序。2020年7月8日NMPA发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》[3]及配套工作程序文件，旨在加速针对严重危及生命或严重影响生存质量疾病的药物开发。
首先，突破性治疗药物应为1类新药或2类改良型新药。其次，授予突破性治疗的药物应用于预防和治疗严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，或那些有充分证据表明临床疗效比现有治疗方法有实质性改善的疾病。根据CDE登记情况截至2023年4月10日已有108个药品品种被纳入突破性治疗名单，高度集中于肿瘤领域。
2.浅析突破性治疗药物程序申请
若最终成功纳入突破性治疗药物程序，申请人可在获得批准后6个月内，提出一次首次沟通交流申请，提交拟讨论的问题及相关支持性材料，包括药物的临床、药理毒理及药学研发情况、临床试验期间与药审中心沟通交流计划、阶段性研究资料提交计划、药品上市许可申请递交计划等内容。此类沟通交流为Ⅰ类会议（30日），相较Ⅱ类会议（60日）或Ⅲ类会议（75日）时限更短。若根据药物研发进度，申请人未在6个月内申请首次沟通交流的，可以在后续药物临床试验关键阶段会议申请中提交首次沟通交流拟讨论问题。
申请理由撰写
申请理由应包含以下两个方面：
该药物为用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病：
严重危及生命的疾病：可从其不可治愈、发展不可逆或显著缩短患者生命等方面进行阐述；
严重影响生存质量的疾病：可从该疾病若无法得到有效治疗将导致患者残疾、重要生理和社会功能缺失等情形入手，加以生活质量评分表，罗列该疾病导致评分下降的数据进行支持性描述。
根据该药物符合的突破性治疗药物程序的适用情形，简要阐述尚无有效防治手段，或者与现有治疗手段相比有明显临床优势的临床证据，同时说明现有治疗手段、药物临床试验设计、对照药的选择、研究人群、临床终点、研究结果和统计分析结果等。结合指导原则与以往撰写经验，建议以临床信息为主，非临床信息为辅的策略
非临床部分描述重点侧重于相较于现有治疗药物具有的优效性/更高的安全性。
临床部分
a若该适应症尚无有效防治手段，应描述该药物与安慰剂或者良好证据的历史对照相比，在重要临床结局上具有显著临床意义的疗效（如：该药物较安慰剂或者历史对照显著提高了疗效，或者延长了患者的生存期）。
b若该适应症有指南或专家共识推荐的治疗药物，那么我们一般选择一线治疗药物作为对照药，这里可能存在不同国家一线治疗药物选择具有差异的情况，建议将这几种药物一并作为对照药与该药物进行有效性、安全性差异分析，可侧重国内一线治疗药物。在撰写时，先以表格形式（可参考CTD资料中-5.2项下的表格）列出该药物截止提交材料前完成的临床试验信息，以便CDE老师对目前该药物临床研发进展有所了解。然后进行临床优势的阐述，将该药物与文献检索的对照药物临床信息进行比较，这里建议多使用图表，加以少数文字性描述，清晰明了展现出该药物更优疗效或更高的安全性。
相关支持性材料
根据撰写申请理由的内容，选择性提供以下材料：
1
相关文献
包括但不限于该适应症流行病学、诊疗手段、多国指南共识、临床症状、疾病发展、生活质量评分、对照药物（目前临床上常用药物）的关键性临床研究信息、对照药在临床上未被满足的情况。
2
非临床研究资料
非临床研究综述，里面应包含非临床上相较于该适应症现有治疗药物具有有效性、安全性优势的试验。
3
临床研究资料
包括临床综述及相关CSR。
虽未明确要求，但建议在申请时提供以突破性治疗药物申请表中内容为基础的PPT，内容侧重于该药物临床上的优势。
3.展望
突破性治疗药物程序可帮助那些在早期临床研究数据发现在有效性、安全性方面具有突出临床优势的药物，缩短其临床研发周期及申报上市周期，按照《药品注册管理办法》，此类品种可申请列入优先审评审批程序。在不存在发补问题以及检查、检验报告等都按时限反馈的情况下，自受理后可以在130日内完成审评（标准审查时间为200天），进而加快药品上市，使得罹患严重危及生命或严重影响生活质量疾病的患者早日获得更好的治疗。
参考文献：
[1]袁利佳等. "突破性治疗药物程序在药品注册体系中的作用及展望." 中国药事 009(2022):036.
[2]《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）
[3]《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》.国家药品监督管理局.
素材来源：诺和德美
