重点关注:注射剂一致性评价资料宝典

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外附图:

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重点关注:注射剂一致性评价资料宝典

 

特别说明:本文附图均引自从零大师的“零写画”公众号,致敬!感谢!

 

引言:在我们更多关注随着202071日会配套执行的法规陆续浮出水面积极准备应对的时候,猝不及防的被一个直接落地执行的公告给着实的虐了下……所以本着实用主义为先原则的我们,准备停更下M4格式的事儿了,咱们先来把这个好好对比说说。诺村内部已经先行研讨了下,项目技术人员一致认为注射剂一致性评价资料撰写的事儿确实更大!好嘞,抛砖引玉的我们就又来喽……

各位专家、领导、大咖们,对于非技术出身小注册人员的我们,一定要多多担待不专业,使劲儿的来拍砖哈,帮助我们提升进步,感谢感谢……

 

法规文件

2020514日,国家药监局发布了《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告(2020年第62号)以下简称62号文)。

链接:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/377442.html

同时发布了《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》政策解读。

链接:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/377442.html

同日,CDE关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告(2020年第2号)以下简称2号文)。

附件 1  化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf

附件 2  化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf

附件 3 化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf

链接http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315069

 

62号文img2

 

img3

基于审评需要发起检查检验!

 

2号文

img4

 

其他本文涉及的法规及链接

1《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》2018622日)

http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314548

 

2关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知(国食药监注[2008]7号)

http://www.cde.org.cn/policy.do?method=view&id=245

 

3总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)的通告(2016年第120号)以下简称120号文

http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300199.html

4总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告(2016 80号)(以下简称80号文

http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300157.html

 

 

2号文120资料框架对比

一、概要资料对比

对比表

注射剂一致性评价申报资料要求

(2020年第2通告

口服固体制剂一致性评价申报资料要求(2016年第120号)

1.历史沿革

1.历史沿革

2.批准及上市情况

2.批准及上市情况

3.自评估报告

3.自评估报告

4.临床信息及不良反应

4.临床信息及不良反应

5.最终确定的处方组成及生产工艺情况

5.最终确定的处方组成及生产工艺情况

6.参比制剂

6.1 参比制剂的选择

6.2 参比制剂基本信息

 

 

 

 

9.参比制剂

9.1.参比制剂的选择

9.2.基本信息

9.3.质量考察

9.4.溶出曲线考察

9.5.溶出曲线稳定性考察(适用于理化性质不稳定品种)

7.上市许可人信息

——

8.药品说明书、起草说明及相关参考文献

——

9.包装、标签设计样稿

——

——

6.生物药剂学分类

对比说明:

1、注射剂概要资料1-5与口服固体制剂资料要求一致,均按照120文相关要求整理。

2、注射剂概要资料6参比制剂:与口服固体制剂的9号资料9.19.2要求相一致,仅是9.39.49.5溶出曲线的相关层级不适用于注射剂资料的撰写,把这三部分去掉了。

3、注射剂概要资料7-9口服固体制剂资料未有相关资料号要求,但注射剂的资料中明确提出了这几个资料。

资料7上市许可人信息参照80号文及相关要求整理。

资料8药品说明书、起草说明及相关参考文献:包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献,申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情况,参考最新版参比制剂说明书,合理拟定一致性评价药品说明书。拟定的药品说明书需要符合最新版《国家药品监督管理局药品说明书和标签管理规定》(目前在征求意见期间)。

资料9包装、标签设计样稿,以申请人现有包装、标签样稿为基础,参照最新版《国家药品监督管理局药品说明书和标签管理规定》(目前在征求意见期间)要求来制定。

、非临床和临床资料对比

对比表:

注射剂一致性评价申报资料要求

(2020年第2通告

口服固体制剂一致性评价申报资料要求(2016年第120号)

(三)非临床研究资料

12.非临床研究信息汇总表        

13.过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。        

14.其他非临床研究资料        

——

(四)临床试验资料

15.临床试验信息汇总表        

16.临床试验资料        

(四)体内评价

12.(2.5. P)制剂临床试验信息汇总表

13.制剂临床试验申报资料

14.参考文献及相关实验数据研究资料

对比说明:

1根据注射剂品种特点,注射剂一致性评价中增加了“三、非临床研究资料”,资料要求参照80号文相关要求整理。

80号文注册分类45.2类申报资料要求:“非临床研究信息汇总表” (可对应2020年第2号通告的资料12)按照规定的格式和撰写要求(附件3)提供制剂非临床研究的主要信息综述资料,并提供电子版。

“非临床研究申报资料”(可对应2020年第2号通告的资料13)根据药物特定和立题,按相关指导原则(如“药物非临床药代动力学研究技术指导原则”、“药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”等)的要求开展研究并提供相关研究资料,并应在相关研究增加原研药品对照,以提示其一致性。非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证,符合GLP要求的机构进行。资料13适用于处方有改变的品种。如无,注明不适用。

资料14适用于特殊注射剂等需要提供其他非临床研究资料的品种。对于特殊制剂,应提供与被仿已上市同品种比较的药代动力学研究资料,一般设计吸收(主要药代动力学参数测定)和组织分布研究。如无,注明不适用。

2临床部分的资料,对于口服固体制剂而言,一般是需要进行BE试验或临床试验的,资料要求参照80号文的注册分类45.2类申报资料要求,对于注射剂而言,当其为特殊注射剂时,需根据其特点,采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验,对于FDAEMA已公布指导原则的特定注射剂品种,建议参照其技术要求开展与参比制剂的对比研究。

此外,参考文献不再如120号文那样作为一个单独的资料出现,而是直接放在对应资料项下。img5

 

、药学研究资料对比

对比表:

注射剂一致性评价申报资料要求

(2020年第2通告

口服固体制剂一致性评价申报资料要求

(2016年第120号)

10.药学研究信息汇总表

7.制剂药学研究信息汇总表

11.1.(3.2.P.1)剂型及产品组成

8.1.(3.2.P.1)剂型与产品组成

11.2.(3.2.P.2)产品开发

3.2.P.2.2 制剂研究

3.2.P.2.2.1处方开发过程

    3.2.P.2.2.2制剂相关特性

3.2.P.2.3生产工艺的开发

3.2.P.2.4包装材料/容器

3.2.P.2.5相容性

8.2.(3.2.P.2)产品再评价研究

    8.2.2.(3.2.P.2.2)制剂再研发

      8.2.2.1.(3.2.P.2.2.1)处方再研发

         

          8.2.2.2.(3.2.P.2.2.2)生产工艺再研发

 

 

11.3.(3.2.P.3)生产信息

8.3.(3.2.P.3)生产信息

11.4.(3.2.P.4)原辅料的控制

8.4.(3.2.P.4)原辅料的控制

11.5.(3.2.P.5)制剂的质量控制

8.5.(3.2.P.5)制剂的质量控制

11.6.(3.2.P.6)对照品

8.6.(3.2.P.6)对照品

——

8.7.(3.2.P.7)包装材料

11.7.(3.2.P.7)稳定性

8.8.(3.2.P.8)稳定性

——

(三)体外评价

9.参比制剂

10.质量一致性评价

11.溶出曲线相似性评价

对比说明:

一、资料层级方面

1相较120号文,注射剂一致性评价资料P.2增加了3.2.P.2.2.2制剂相关特性”、“3.2.P.2.4包装材料/容器”、“3.2.P.2.5相容性”这几个颗粒度内容,删去了8.7包装材料”。药学研究资料其余的在颗粒度上两者没有太多差异。

2120文中(三)体外评价“9.参比制剂”移至注射剂一致性评价的资料格式中的概要部分,将“10.质量一致性评价”、“11.溶出曲线相似性评价”这两个资料删掉了。

二、具体资料要求方面

2020年第2号通告附件2《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》中要求“药学研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016 年第80号)第二部分注册分类45.2类相关要求整理。

内涵文

1不能完全只按照80号文来写,肯定还要符合2020年第2号通告附件1《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的相关要求

2还应考虑到一致性评价品种都是上市后的品种,120号文虽适用于口服固体制剂,但核心思想强调品种变更了什么把处方、工艺、质量标准等变更前后的对比描述清楚,这一点很重要。

3注射剂一致性评价中“5.最终确定的处方组成及生产工艺情况5号资料)资料依旧要求参照120文相关要求整理,具体要求如下:

5.最终确定的处方组成及生产工艺情况

再评价品种处方如有变更,应以文字或列表方式说明变更前、后处方组成主要变化及原因。

工艺如有变化,应以文字或列表方式说明变更前、后生产工艺主要变化(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及原因。

对于仅涉及工艺变化、未涉及处方变化的品种,也应列出制剂处方,并核实与已批准的处方的一致性。列表说明拟定处方组成及关键辅料的控制要素与现行原处方的差别及优势,以及与原研产品或参比制剂处方组成情况的异同及其依据。如无法提供原研产品或参比制剂具体信息可作相应说明。建议根据文献或专利信息资料,提供参比制剂处方组成以及生产工艺概述(例如湿或干法制粒、有无预处理等)。

列表说明拟定生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。如有关联变更,应说明关联变更的具体事项及变更理由。

 

个人意见:注射剂一致性评价的品种在参考80号文的格式写资料的同时也要兼顾120的核心思想

 

2号文120药学资料要求对比

针对P.1\P.2\P.3\P.4\P.5进行对比

注射剂一致性评价申报资料要求120药学部分具体资料要求对比

(只将不同之处列出(描红的内容)

1P.1部分

对比表:

注射剂一致性评价申报资料要求

2020年第2通告附件2

口服固体制剂一致性评价申报资料要求(2016年第120号)

 

11.1.(3.2.P.1)剂型及产品组成

 

_____

 

 

 

 

8.1.(3.2.P.1)剂型与产品组成

用流程图简要表述制剂工艺过程,并说明生产工艺关键点(如为包衣制剂,应说明包衣材料),及与参比制剂生产工艺的主要差异。

对比说明

120号文中要求在P.1资料中写出流程图,而2020年第2号通告附件2中没有相关要求。

技术要求:

2020年第2号通告附件1注射剂一致性评价技术要求

(一)处方

注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂(RLD)相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂,应与参比制剂的专用溶剂处方一致。

申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方,但需标注不同之处,阐述选择的理由,并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求,或提供充分依据。

过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。

 

国食药监注〔2008〕7号附件1化学药品注射剂基本技术要求(试行)

九、仿制化学药品注射剂的技术要求

3.关注处方及制备工艺与已上市产品的异同

如果研制产品的处方工艺与已上市产品一致,并且原料药质量、辅料规格和质量也一致,在已验证研制产品与已上市产品质量一致的前提下,一般可不要求进行临床研究。

如果研制产品的处方工艺与已上市产品不一致,但原料药质量一致,所用辅料均为注射制剂常用的辅料,其用量也在常规用量范围内,制剂工艺为常规工艺,一般认为对研制产品安全性影响较少。但由于不能排除辅料与辅料之间、辅料与主药之间存在的相互作用,需进行相应的非临床安全性研究,主要包括动物的全身过敏试验、溶血试验及局部刺激试验等。如果研制产品使用的辅料为非注射制剂常用的辅料,或其用量超过常规用量范围,或制备工艺为特殊工艺,为验证处方工艺对产品安全性的影响,需先进行非临床安全性研究,再进行相应的临床研究。

特别需要注意的是,对于仿制产品的处方、制备工艺、工艺稳定性、以及灭菌工艺的验证等技术要求应符合当前的认知和一般原则,不宜简单地和已上市产品进行类比。如果根据目前的认知,已上市产品的处方工艺等存在尚需改进完善之处,在确定其仿制价值的基础上,仿制该产品时应通过充分的研究予以完善。

 

2P.2P.3部分

对比表:

 

注射剂一致性评价申报资料要求

(2020年第2通告附件2

口服固体制剂一致性评价申报资料要求(2016年第120号)

11.2.(3.2.P.2)产品开发

3.2.P.2.2.2制剂相关特性

对与制剂性能相关的理化性质,如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与原研药品的理化性质、质量特性对比研究结果,例如有关物质等。如为口服固体制剂,需提供详细的自研产品与原研药在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果,推荐采用f2相似因子的比较方式。如为手性药物,详细提供光学纯度和构型稳定性的研究控制情况。

8.2.(3.2.P.2)产品再评价研究

8.2.1.2.(3.2.P.2.1.2)辅料

详细说明辅料是否适合所用的给药途径及其每日安全用量,结合辅料在处方中的作用分析哪些性质会影响制剂的关键特性。如有变更,对变更处方后新增辅料的合理性进行分析。

 

 

 

 

 

11.2.(3.2.P.2)产品开发

3.2.P.2.3生产工艺的开发

 

 

提供详细的工艺研究资料(包括实验数据及图谱),说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究。该资料应能充分证明申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持,保证现有的申报工艺的规模、物料控制、操作流程及主要设备均已基本与大生产一致,已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性,进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。

    详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数、中间体控制等的变化)及相关的支持性验证研究。

    汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床试验批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、生产工艺、批量、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。

 

 

 


 

 

 

 

 

8.2.(3.2.P.2)产品再评价研究

8.2.2.(3.2.P.2.2)制剂再研发(适用于处方、工艺有改变的品种)

 

提供详细的工艺研究资料(包括实验数据及图谱),重点描述生产工艺的主要变更(包括工艺类型和参数、批量、设备等的变化)及相关的支持性验证研究,包括生产工艺变更的基本思路、试验设计、考察指标和方法、试验结果等,以及与原研药或参比制剂的比较研究情况,批量放大过程中的调整等。

汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、工艺验证批等)的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验或生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。

如果仅涉及生产工艺的局部变更,应重点对变更内容进行研究和验证;如果涉及到生产工艺的整体变更,应对完整的生产工艺进行研究和验证。如果处方变更涉及工艺变更,也应提供完整的工艺研究和验证资料。

结合变更情况,应重点阐述针对变更所进行的研究和验证工作及自我评价。包括关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性分析;起始物料、中间体的及工艺参数控制的合理性、变更后生产工艺的合理性和可放大性、验证工作情况等。同时应阐述处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变及其对产品质量的影响,如改变,应提供其生产能力、操作参数,说明是否适宜于大生产规模。

11.2.(3.2.P.2)产品开发

3.2.P.2.4包装材料/容器

(1)包材类型、来源及相关证明文件:

2)阐述包材的选择依据

说明原研药所使用的内包材,并说明本品的内包材是否与原研药一致,如不一致,应提供充分的试验与文献依据。

3)对包材选择的支持性研究

详细提供本品与内包材相容性研究的资料,包括相容性试验的内容、每一项研究内容采用的试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、样品制备方法、试验结果及对结果的分析等。相容性研究可以参考国内外相关指导原则进行。如未进行包材相容性研究,应说明理由,并提供充分的文献依据。

——

11.2.(3.2.P.2)产品开发

3.2.P.2.5相容性

提供详细的研究资料,说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

 

注射剂一致性评价申报资料要求

(2020年第2通告附件2

口服固体制剂一致性评价申报资料要求(2016年第120号)

11.3.(3.2.P.3)生产信息

3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制

(2)工艺描述:如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等;原辅料的投料量(投料比),配液的方式、温度和时间,各环节溶液的pH值范围;活性炭的处理、用量,吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间;初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速;中间体质控的检测项目及限度,药液允许的放置时间;灌装时药液的流速,压塞的压力;灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。

3)主要的生产设备:如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数;轧盖机类型、生产厂、关键技术参数;过滤滤器的种类和孔径;配液、灌装容器规格等。

8.3.(3.2.P.3)生产信息

8.3.3.(3.2.P.3.3)生产工艺和工艺控制

5)列表说明改变后生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

对比说明:

80号文中有关于注射剂的资料要求;120文中强调“说明改变后生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势”,口服固体制剂或注射剂同样适用在写资料的时候应二者兼顾。

 

技术要求:

 

2020年第2号通告附件1注射剂一致性评价技术要求

1.工艺研究

注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行

按相关指导原则开展工艺研究,确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下方面:

1)为了有效控制热原(细菌内毒素),需加强对原辅包、生产过程等的控制,注射剂生产中建议不使用活性炭。

2)根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

3)如参比制剂存在过量灌装,仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致,如不一致需提供合理性论证。

2.工艺验证

1)灭菌/无菌工艺验证

对于终端灭菌药品,至少进行并提交以下验证报告:

 药品终端灭菌工艺验证;

 直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料;

 包装系统密封性验证,方法需经适当的验证;

 保持时间(含化学和微生物)验证。

对于无菌灌装产品,至少进行并提交以下验证报告:

 除菌工艺的细菌截留验证;

 如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌,提供料液/大包装药的灭菌验证;

 直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证;

 直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料;

 无菌工艺模拟试验验证,并明确试验失败后需要采取的措施;

 包装系统密封性验证,方法需经适当的验证;

 保持时间(含化学和微生物)验证。

2)生产工艺验证

提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。

3.灭菌/无菌工艺控制

基于产品开发及验证结果,确定灭菌/无菌工艺控制要求,如灭菌参数(温度、时间、装载方式)/除菌过滤参数(除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等),生产关键步骤的时间/保持时间。

对采用除菌过滤工艺料液的除菌过滤前微生物污染水平进行常规中控监测;对采用残存概率灭菌工艺料液的灭菌前微生物污染水平进行常规中控监测;对采用过度杀灭工艺料液的灭菌前微生物污染水平可以进行放宽频率的监测。

4.注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》执行。

同时应提交代表性批次批生产记录及生产工艺信息表。

 

内涵文:

2020年第2号通告附件1注射剂一致性评价技术要求,对灭菌/无菌工艺验证、生产工艺验证、灭菌/无菌工艺控制、注册批样品批量这几方面都提出了要求。

关于生产工艺验证,附件1中要求“提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。”也就是说资料中只放工艺验证方案和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书是不行的。

关于注册批样品批量,附件1要求参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》执行。

摘自《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》

2.注射剂/局部用无菌制剂(眼用和耳用制剂):注册批三批中的两个批次应至少达到(1)拟定商业化生产规模的10%;或(2)如果每瓶/支的灌装量大于2.0ml,则为50L/批,如果灌装量不超过2.0ml,则为30L/批;上述(1)或(2)应选择批量更大的(包装后)申请人申报多种灌装规格(如1 mL2 mL3 mL)时,建议批量应至少达到50L。第三个批次可以低于拟定商业化生产规模的10%,但应至少达到注册批最大批量的25%(包装后)。

3.特殊注射剂(如脂质体、微球、胶束等)/吸入气雾剂/吸入粉雾剂:建议注册批生产规模与拟定商业化生产规模一致

此外,附件1要求同时应提交代表性批次批生产记录及生产工艺信息表。对于“代表性批次批生产记录”如何理解? 几批?空白样稿不成了吧?注意:注射剂一致性评价,生产工艺信息表需要和申报资料一起交!

 

3P.4部分

对比表:

注射剂一致性评价申报资料要求

(2020年第2通告附件2

口服固体制剂一致性评价申报资料要求(2016年第120号)

11.4.(3.2.P.4)原辅料的控制

例如精制为注射给药途径用,需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。

8.4.(3.2.P.4)原辅料的控制

 

 

 

 

img6

技术要求:

2020年第2号通告附件1注射剂一致性评价技术要求

四、原辅包质量控制技术要求

(一)原料药

制剂生产商需结合原料药生产工艺,根据现有指导原则和相关文件(含《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》国食药监注〔2008〕7 号)对原料药的质量进行充分研究与评估,必要时修订有关物质检查方法,增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查,并提供相关的验证资料,以满足注射剂工艺和质量的控制要求;同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。

制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需要,对原料药来源和质量进行全面的审计和评估,在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更,需进行研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。

(二)辅料

辅料应符合注射用要求,制定严格的内控标准。除特殊情况外,应符合现行中国药典要求。

(三)直接接触药品的包装材料和容器

注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材标准,或USP、EP、JP 的要求。

根据药品的特性和临床使用情况选择能保证药品质量的包装材料和容器。

按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》等相关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究。

根据加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性,建议在稳定性考察过程中增加样品倒置等考察,以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。

注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂,以保证药品质量与参比制剂一致。

 

国食药监注〔2008〕7号附件1化学药品注射剂基本技术要求(试行)

三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源

(一)原料药质量控制

1.未在国内外上市的注射剂

未在国内外上市的注射剂原料药的质量应符合注射用原料药的一般要求,并应重点关注以下问题:

1)申报临床时,应关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用于制备临床研究用样品的原料药,在有关物质的种类和含量方面,不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。

2)申报生产时,应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。原料药的上市质量标准中,有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考《化学药物杂质研究的技术指导原则》。

3)用于粉末直接分装的原料药,工艺中应采用可靠的方法进行灭菌,原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行,质量应达到无菌保证的要求,无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。

2.在国外和/或国内已上市的注射剂

1)采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者,应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料,包括生产企业、批准文号、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等。若为进口原料药,还应提供进口注册证。

2)采用新研制的原料药申报注射剂者,应与制剂同时申报原料药,并应按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料。原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件。

3)有注射用原料药上市的,应使用有合法来源的注射用原料药申报注射剂。

若尚无注射用原料药上市,需对原料药进行精制并制定内控标准,使其达到注射用的质量要求。在注册申请时,除提供相关的证明性文件外,应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。精制的主要目标是降低杂质含量,使其符合注射用要求,故应对精制后样品按照《化学药品杂质研究的技术指导原则》的要求进行规范的杂质研究。

3.上市后药品改变原料药

注射剂经批准上市后,如需更改原料药的生产商或质量标准等,应按补充申请进行申报。

 

4P.5部分

对比表:

注射剂一致性评价申报资料要求

(2020年第2通告附件2

口服固体制剂一致性评价申报资料要求

(2016年第120号)

11.5.(3.2.P.5)制剂的质量控制

3.2.P.5.2 分析方法

 

 

 

 

——

 

 

 

 

 

 

8.5.(3.2.P.5)制剂的质量控制

8.5.2.(3.2.P.5.2)分析方法

在研究过程中,如关键质控项目(如有关物质、溶出度、含量测定等)的分析方法有变更,需说明方法来源及建立过程,对变更后的方法进行验证,通过数据说明变更后的方法适应于本品的检测,并优于原检测方法。同时,以变更前后的分析方法分别对相同三批样品进行检测,比较检测结果的统计学差异,并进行相应分析讨论。

标准限度变更需提供充分依据,分析方法变更前后标准限度不具可比性时,即使限度数值不变,也需要提供限度确定的依据,包括文献依据和试验数据,以及近效期产品的检测结果。

11.5.(3.2.P.5)制剂的质量控制

3.2.P.5.6 质量标准制定依据

 

 

 

——

 

 

 

 

8.5.(3.2.P.5)制剂的质量控制

8.5.6.(3.2.P.5.6)质量标准制定依据

由于处方和工艺变更所产生新的、超出鉴定限度的杂质,应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究(包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等),并结合与原研药或参比制剂杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的对该特定杂质的限度要求,在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。详细提供以上研究的资料与图谱等。

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技术要求:

2020年第2号通告附件1注射剂一致性评价技术要求

五、质量研究与控制技术要求

(一)建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验,提供充分的试验资料与文献资料。

(二)根据目标产品的质量概况(QTPP)确立制剂的关键质量属性(CQA),通常注射剂的CQA 包括但不限于以下研究:性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质(异构体)、原料药晶型/粒度、含量等。

1.有关物质

重点对制剂的降解产物进行研究,包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。

根据产品的特点,按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况,科学合理的选择有关物质检查方法,并进行规范的方法学验证。

结合相关技术指导原则要求,参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息,制定合理的有关物质限度。

2.异构体

对于存在几何异构体和手性异构体等情况,根据产品特点和生产工艺等方面的研究,确定是否订入标准。

3.致突变杂质

根据相关文献、参比制剂的情况,通过对生产工艺、产品降解途径的分析,判断是否可能产生潜在的致突变杂质,必要时进行针对性的研究,根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。

4.元素杂质

根据ICH Q3D 的规定,通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略,包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

(三)所申请产品应与参比制剂进行全面的质量对比

(含杂质谱对比),保证所申请产品与参比制剂质量一致。

参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据,考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。

 

2020年第2号通告附件1注射剂一致性评价技术要求

十、药品标准

药品注册标准收载检验项目少于中国药典规定或质量指标低于中国药典要求的,应执行中国药典规定。若与中国药典不一致的,应提供合理充分的依据。

 

 

 

5其他部分技术要求

 

2020年第2号通告附件1注射剂一致性评价技术要求

六、稳定性研究技术要求

注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究,对于稳定性差的产品,临床配伍稳定性研究应至少包括两批自制样品(建议其中一批为近效期样品),其他产品可采用一批自制样品;若在临床配伍过程中质量发生显著性变化,需与参比制剂进行有针对性的对比研究,证明其变化幅度不大于参比制剂。

参照ICH Q1B 要求进行光照稳定性研究。

注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行,可综合考虑申报注射剂产品的特点,如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等,按照相关技术指导原则设计稳定性研究方案,考察在贮藏过程中易发生变化的,可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料,在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。稳定性考察初期和末期进行无菌检查,其他时间点可采用包装系统密封性替代。包装系统密封性可采用物理完整测试方法(例如压力/真空衰减等)进行检测,并进行方法学验证。一般应提供不少于6 个月的稳定性研究数据。

仿制药的稳定性应不低于参比制剂。根据稳定性研究结果,参照参比制剂确定贮藏条件。

申请人需提交稳定性研究方案和承诺。稳定性研究方案至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、分析方法及可接受限度。通常,承诺批次的稳定性试验方案与申报批次的方案相同,若有变化,需提供科学合理的理由。申请人需承诺在产品获得批准后,继续对工艺验证批进行稳定性考察;商业化批量发生变化时,需对最初通过生产验证的3 批商业化规模生产的产品进行稳定性试验。

 

2020年第2号通告附件1注射剂一致性评价技术要求

八、改规格注射剂的基本考虑

改规格注射剂系指与参比制剂不同规格(包括原料药浓度不同)的注射剂。应结合参比制剂规格的上市情况,充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其使用说明书规定的用量范围内,在适应症相同的情况下,不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群,其规格一般不得小于单次最小给药剂量,也不得大于单次最大给药剂量。

十一、无需开展一致性评价的品种

氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水、部分放射性药物(如锝〔99mTc〕)等品种无需开展一致性评价,需进行质量提升研究,灭菌工艺、滤器与包材选择(含相容性研究)等应符合相关技术要求。

 

 

政策解读划重点

 

《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》政策解读

2020年05月14日 发布

 

 一、《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》出台的背景是什么?
  答:为贯彻落实国务院关于加快推进仿制药一致性评价的工作部署,国家药监局仿制药一致性评价办公室组织专家委员会制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》等系列文件,经广泛征求社会意见并修改完善后予以发布,正式启动了化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作。
二、化学药品注射剂仿制药一致性评价的对象包括哪些?
  答:已上市的化学药品注射剂仿制药,未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的品种均需开展一致性评价。药品上市许可持有人应当依据国家药品监督管理局发布的《仿制药参比制剂目录》选择参比制剂,并开展一致性评价研发申报。
  尚未收载入《仿制药参比制剂目录》的品种,药品上市许可持有人应当按照《国家药监局关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》(2019年第25号)规定申报参比制剂待参比制剂确定后开展一致性评价研发申报,避免出现因参比制剂选择与国家公布的参比制剂不符,影响研究项目开展、造成资源浪费等问题。
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对临床价值明确但无法确定参比制剂的化学药品注射剂仿制药,如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等,此类品种无需开展一致性评价国家药监局仿制药一致性评价办公室将组织专家委员会进行梳理,分期分批发布此类品种目录,鼓励药品上市许可持有人按照《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等相关指导原则开展药品质量提升相关研究,并按照药品上市后变更管理有关规定申报,执行一致性评价的审评时限。
三、化学药品注射剂仿制药一致性评价的时间要求是什么?
  答:依据《国家药品监督管理局关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告(2018年第102号)》等有关规定执行。

102相关解释:(一)《国家基本药物目录(2018年版)》已于2018111日起施行并建立了动态调整机制,与一致性评价实现联动。通过一致性评价的品种优先纳入目录,未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录。对纳入国家基本药物目录的品种,不再统一设置评价时限要求。
       (二)化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药,自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。逾期未完成的,企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的,可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请,经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后,可予适当延期。逾期再未完成的,不予再注册。

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四、化学药品注射剂仿制药一致性评价审评时限要求是什么?
  依据《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》(2017年第100号),审评工作应当在受理后120日内完成。经审评认为需申请人补充资料的,申请人应在4个月内一次性完成补充资料。发补时限不计入审评时限。
五、通过一致性评价的品种,是否继续享受相关政策支持?
  答:通过一致性评价的品种,药品监管部门允许其在说明书和标签上予以标注,并将其纳入《新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集》。相关部门也将按照《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)的要求给予政策支持。

 

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综上,甭管是按照80号文120号文资料要求撰写整理,都要秉持着相同的技术评价要求,想偷懒想耍滑是根本不可能的,从2008年出台的注射剂技术要求到现在2020年注射剂一致性评价技术要求,中心思想并没有多少改变,注射剂属于高风险,以高要求来做是没有任何偏颇的,以变更为主导思想来撰写资料也都是一层不变的!

注射剂一致性评价已经奔涌而来了,同仁们抓紧时间干起来吧,批量批量批量是按照仿制药文件要求来的哈,再提醒下!相关的验证报告可也都明明白白要求出来了!

做好做强做完善,快审快过快比惨!撸起袖子加油干,医药行业大发展!哈哈哈

 

此篇插播已完结!

敬告:CTD已上路,划重点的来了 系列  一直不上心、总是被要求的非临床CTD如何实现? 敬请期待……

 

题外话:一致性评价申报资料——2号文120号文我们做了自我感觉还比较充分的对比,形成了2号文120号文对比表,不过只是抛砖引玉大家感兴趣的话,欢迎关注我们、来电或微信咨询洽谈等等,更加欢迎联系我们领取对比表,联系方式为:……

 

干注册我们是认真的……(最后还是加这段话哈)

 

日更、周更后我们准备再次拖更了,放心,不会久等,有缘人下次见……

 

 

2020年5月29日 09:55
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